当元军大举南下时，郑思肖到临安（今杭州）叩宫门上疏皇帝，怒斥尸位素餐者之恃权误国，要求革除弊政，重振国威，抵抗元军。因言辞激烈，上书被扣压，未予上报。
南宋灭亡后，郑思肖学习伯夷、叔齐不食周粟的精神，不臣服蒙元的统治，自称“孤臣”。因肖是赵（赵是宋的国姓）的构成部分，所以改名思肖，字号忆翁和所南也都包含有怀念赵宋的意思。郑思肖把居室题额为“本穴世家”，如将“本”下的“十”字移入“穴”字中间，便成“大宋世家”，以示对宋的忠诚。
郑思肖原与宋宗室、著名画家赵孟頫交往较多。后赵降元并任官。郑思肖即与之绝交。郑思肖擅画兰，宋亡后，所画兰均无土和根，因土地已沦丧于异族。无从扎根。当时一些权贵向他所要画兰，尤靳不与。庸人孺子颇契其意者，则反与之。邑宰求之不得，知其有田，因胁以赋役取。先生怒曰：“头可断，兰不可画！”他每逢岁时伏腊，望南野哭而再拜。郑思肖喜佛老教，工画兰，疎花简叶，不求甚工，画成即毁之，绝不轻易随便给予他人，所以他能存世至今画的兰花及其少，现只存一幅《墨兰图》藏于日本大阪市立美术馆。
