高启出身富家，童年时父母双亡，生性警敏，读书过目成诵，久而不忘，尤精历史，嗜好诗歌，与张羽、徐贲、宋克等人常在一起切磋诗文，号称“北郭十友”；与宋濂、刘基并称为明初诗文三大家；同时，与杨基、张羽、徐贲被誉为“吴中四杰”，当时论者把他们比作“明初四杰”。他也是明初十才子之一。

　　元朝末年，天下大乱，张士诚据吴称王；淮南行省参知政事饶介守吴中，礼贤下士，闻高启才名，多次派人邀请，延为上宾，招为幕僚。座上都是巨儒硕卿，时高启年仅16岁，他厌恶官场，23岁那年借故离开，携家归依岳父周仲达，隐居于吴淞江畔的青丘，故自号青丘子，曾作有《青丘子歌》。

　　明洪武元年（1368），高启应召入朝，授翰林院编修，以其才学，受朱元璋赏识，复命教授诸王，纂修《元史》。

　　高启为人孤高耿介，思想以儒家为本，兼受释、道影响。他厌倦朝政，不羡功名利禄；因此，洪武三年（1370）秋，朱元璋拟委任他为户部右侍郎，他固辞不受，被赐金放还；但朱元璋怀疑他作诗讽刺自己，对他产生忌恨。高启返青丘后，以教书治田自给。

　　苏州知府魏观修复府治旧基，高启为此撰写了《上梁文》；因府治旧基原为张士诚宫址，有人诬告魏观有反心，魏被诛；高启也受株连，被处以腰斩而亡。

　　高启著作，诗歌数量较多，初编有5集，2000余首；后自编为《缶鸣集》，存937首。景泰元年（1450）徐庸搜集遗篇，编为《高太史大全集》18卷，今通行《四部丛刊》中，《高太史大全集》即据此影印。高启的词编为《扣舷集》，文编为《凫藻集》，另刊于世；《凤台集序》保存在《珊瑚木难》中，是现存唯一评论高启在金陵的诗歌论文。