正统十四年，历史上发生了著名的“土木之役”事件，郕王（即后来的代宗）面对也先的威胁召集大臣商议对策，徐珵根据星象变化，别出心裁地建议将都城南迁，这一荒诞不稽的建议，遭到群臣的讥笑和反对。徐珵的名声大坏，致使多年未得晋升。懊丧之余，他转而大肆奉承阁臣陈循，又通过收买于谦的门生，求于谦为他在代宗面前美言和推荐，意欲担任国子监祭酒，代宗听说是徐埕，便鄙夷地说：“就是那个建议南迁的徐珵吗？此人心术不正，任国字监祭酒之职岂不败坏了诸生的心术！”后来，徐珵在陈循的劝说下，将名字改为徐有贞。
景泰三年（1452），徐有贞升为右谕德。当时，黄河在沙湾一段决口已有7年，一直治理不好。群臣一致推荐徐有贞治河。于是，他被擢为左佥都御史，负责治河大计。经过对实地详细的勘察，他提出了置水闸、开支流、疏通运河三条措施，并积极组织大量民工，亲自督率工程建设，终于消除了水患。徐有贞因治河有功，被进为左副都御史。
天顺元年（1457）正月，代宗病重，将军石亨和张軏密谋迎英宗复辟，徐有贞好功名，参与石亨和张軏的活动，辅助英宗复辟。天顺元年正月，授兵部尚书，三月，封武功伯兼华盖殿大学士（宰相），掌文渊阁事。赐号奉天翊卫推诚宣力守正文臣，锦衣卫指挥使。 在英宗复位前，徐有贞一直感觉自己屈居于谦之下，政治抱负不得而展，因此与于谦结怨。英宗复辟后，徐有贞等就立即把于谦，王文等下狱。当时政局左右于皇权的归属。徐有贞诬陷于谦意欲迎立襄王世子，唆使百官上奏。英宗本来还无意杀掉于谦，回复说“谦实有功”，确实，于谦在土木堡之变中挽救了大明王朝，是个大大的功臣。徐有贞又说“不杀于谦，此事无名”，指复辟师出无名。英宗无奈，只好下令收押。狱中，有人说于谦谋反，查无实据。于谦自己也说过“召藩王非金符不可，符藏内府，岂外庭所能得”，很好地击碎了徐的诬陷。徐有贞答复说“虽无显迹，意有之”正是这句话，杀了一代忠臣，也成就了徐有贞的千古骂名。徐有贞的这句名言被后人提炼成了更加精练的两个字“意欲”成为足于秦桧杀岳飞的“莫须有”相提并论的冤案。
徐有贞独掌大权后，与石亨、曹吉祥展开了统治阶级内部的明争暗斗，相互倾轧。最后，徐有贞在石、曹等人的一再诬告下，被英宗流放到金齿（今云南保山），削职为民。 天顺四年（1460），石亨罪发被杀，徐有贞才被允许回到家乡闲居。他一心盼望再得英宗重用，天天观察天象，自称将星位于吴，常挥动铁鞭起舞，等待佳音的到来。不久，闻得吴地将军韩雍因出征两广而立功，徐有贞才颓丧地扔掉铁鞭叹道：“想不到天象应在这小子身上。”从此，他浪迹于山水之间，十余年后病逝。著有《武功集》。
徐有贞久仰宜兴山水佳丽，尤其钟爱善权胜景。晚年受到削职处分回到吴县老家后，终于有暇，立即经三百里水路前来宜兴游览。先后游玩了善权洞景、善权寺庙及周围山清水秀的优美环境，连夜创作了《游善权寺二首》，又在宜兴会晤了老朋友，畅谈修缮善权寺事宜，并欣然答应善权寺修复大功告成后，一定作文记述。后来，善权寺修葺一新后，徐有贞得知该喜讯，随即撰写了《善权寺碑》，碑文一直留传至今。
徐有贞无子，有九女，有三甥最著，一为魏校，一为祝允明，一为蒋焘，焘夭殁，年仅十四。
