佐于赢政
李斯入秦后，先在吕不韦手下做门客，逐渐的取得吕不韦的信任后。吕不韦推荐其作了秦王政的侍卫。李斯有了经常接近秦王的机会，自此不断的将自己的思想兜售给赢政。此时胸怀雄心壮志的赢政尚还年轻，但其实现天下一统、秦一统六国的思想却与李斯不谋而合，慢慢的赢政开始信任李斯，其思想也与赢政的思想逐渐融合。很快李斯成为秦王嬴政的一名心腹。
好运一直跟着李斯，秦王政十年，秦国发生了韩国水工郑国事件，秦宗室贵族建议驱逐客卿，这极有可能让李斯这名客卿终止他与赢政的合作，但他上《谏逐客书》一书谏阻。这说明了李斯政治眼光独到，他看准赢政是一位具有政治头脑和战略眼光的国君。不管这次是不是李斯充分展示了自己的才华，还是赢政想借此事打压国内的保守势力，李斯不久升为廷尉。李斯这次因祸得福为其以后在秦国的政治舞台上的发挥打下了坚实的基础。
李斯重新受到赢政的重用后，制定了蚕食，[24]各个击破六国的策略和部署，并努力组织实施。结果仅仅用了十年的时间，就先后灭了六国。一统六国有秦军将士浴血奋战的功劳，但最高统帅的赢政采用作为谋士李斯的政策更是功不可没。建立了一统天下的秦帝国之后，李斯坐上丞相的位置，同时也走向了事业的顶峰。
秦帝国建立以后，随即而来的首要问题就是如何从管理一个诸侯国到管理一个一统地帝国的体制问题。是否沿用分封制？李斯建议赢政废除了造成诸侯分裂割据、长期混战的分封制，实行郡县制。把全国分为36郡（后增加到41郡），郡下设县、乡，归中央直接统辖，宫吏由中央任免。在中央设三公、九卿，分职国家大事。这一整套封建中央集权制度，从根本上铲除了诸侯王国分裂割据的祸根。秦帝国统一后，由于过去各诸侯国长期分裂割据，语言、文字有很大差异，对于国家的统一和经济、文化的发展极端不利。李斯积极地向秦始皇提出了统一文字的建议，并亲自主持这一工作，他简化字形，整理部首，形成了笔画比较简单、形体较为规范，而且便于书写的小篆，作为标准文字，推行全国。李斯还在统一律法、货币、度量衡和车轨等方面积极地向始皇帝赢政献计献策（车同轨，书同文）。相传秦始皇灭六国统一中国后获得和氏璧（一说是蓝田玉，非和氏璧），将其琢为传国玉玺，命丞相李斯在和氏璧（一说是蓝田玉）上写“受命于天，既寿永昌”八个虫鸟篆字，由玉工孙寿刻于其上。后为历代王朝正统的象征。
李斯为巩固刚刚建立的秦帝国的威严；为打击儒生以古非今、诽谤朝政的倒行逆施。李斯这位推崇法家思想的丞相书写下了“焚书坑儒”这篇“大作”。
改革措施
废分封
秦统一以后，丞相王绾首先提出全国地方太大，难以管理，要求像周代那样，封秦始皇诸子为王。秦始皇召开群臣会议讨论，群臣都赞同王绾的意见，只有李斯提出不同的意见。他说：周文王、周武王封的子弟很多，后来一个个都疏远了，互相视为仇敌，经常发生战争，周天子也不能禁止。郡县，天下才得以安宁。秦始皇也认为，天下已经统一了，再立许多国，不利于统一，安宁也没有保障，所以支持李斯的意见。于是，他把全国分为三十六郡，郡以下为县。郡县制比之分封制是一个进步，有利于国家的统一。
这一整套中央集权制度，从根本上铲除了诸侯王国分裂割据的祸根，对巩固国家统一，促进社会发展起了积极作用。所以，这一制度在秦以后的帝制社会里一直沿用了近两千年。
源自高中历史教材：秦始皇确立的郡县制的内容中还包括设“道”。“道”是设置于少数名族聚居地的同级地方行政机构。
统一文字
公元前221年，秦始皇接受丞相李斯“书同文字”的建议，命令全国禁用各诸侯国留下的古文字，一律以秦篆为统一书体。在此之前，中国的文字从新石器时代彩陶刻画文字的萌芽，经过商代的甲骨文和西周的金文，成长到春秋战国时期，经历了一个漫长的演变和发展过程。战国时代由于群雄割据，“诸侯力政，不统于王，恶礼乐之害己而皆去其典籍”，因而出现了“言语异声，文字异形”的现象，使这一时期的汉字形体产生了地域性的差异。原本只有一种写法的字，到了这时，往往齐秦有异，燕赵不同。因此，统一后的中国急需一种统一的官方文字。李斯便奉秦始皇之命制作这种标准字样，这便是小篆。而关于小篆的由来，许慎在《说文解字·叙》中说：李斯等人在奉秦始皇之命制作标准字样时，“皆取史籀大篆或颇省改，所谓小篆者也”。而小篆的名称也是为了尊崇大篆而卑称其“小”的。紧接着，为了推广统一的文字，李斯亲作《仓颉篇》七章，每四字为句，作为学习课本，供人临摹。不久，李斯又采用秦代一个叫程邈的小官吏创造的一种书体，打破了篆书曲屈回环的形体结构，形成新的书体——隶书。从此，隶书便作为官方正式书体，始于秦，盛于汉，直到魏晋楷书流行才渐被取而代之。但作为书法艺术，篆书、隶书因其独具一格，深受后人喜爱。中国书法四大书体真、草、隶、篆、篆占其半壁江山，李斯之功，功及千秋。
统一度量衡
秦统一之前，中国的度量衡没有一个统一的标准，各国诸侯按照自己的喜好，制定了不同的计算单位和不同的计算进制。这种原始状态复杂多样的度量衡只适应于政治割据社会的需要。大一统的秦王朝建立后，为了不使其影响王朝的经济交流和发展，李斯上奏皇帝，建议废除六国旧制，把度量衡从混乱不清的状况下明确统一起来，得到了秦始皇的允许。于是，在李斯的亲自指挥下，把度制以寸、尺、丈引为单位，采用十进制计数；量制则以合、升、斗、桶为单位，也采用十进制计算；衡制则以铢、两、斤、钧、石为单位，二十四铢为一两，十六两为一斤，三十斤为一钧，四钧为一石固定下来。为了有效地统一制式、划一器具，李斯又从制度上和法律上采取措施，以保证度量衡的精确实施。这是秦王统一中国，李斯位居丞相之后的又一惊世之作。而它的影响不言而喻。几千年来，无论朝代更迭，这种计量方法从无更改。甚至时至今日，我们的生活当中依然还有它的身影。
修驰道车同轨
公元前220年，统一中国一年有余的秦始皇渐感隐忧，庞大的中央集权要想在辽阔的疆域上政令畅通，物资交流便利，就必须改变以往的交通条件。此时，深谙皇上心思的李斯又立刻建议让全国的车轨统一，并在全国范围内修筑驰道。就这样，一场大规模的统一车轨、修筑驰道的运动在全国展开。李斯以京师咸阳为中心，陆续修建了两条驰道，一条向东通到过去的燕、齐地区（今河北、山东一带），一条向南，直达吴楚旧地（今湖北、湖南、江苏、浙江等地）。这种驰道路基坚固，宽50步，道旁每隔三丈种青松一株。后又修筑“直道”，由九原郡直达咸阳，全长1800余里。又在今云南、贵州地区修筑“五尺道”，以便利中原和西南地区的交通。在湖南、江西一带，修筑攀越五岭的“新道”，便利通向两个地区的交通。就这样，一个以咸阳为中心的四通八达的交通网把全国各地联系在一起。同时，为与道路配套，李斯还规定车轨的统一宽度为六尺，以此保证车辆的畅行无阻。
统一货币
公元前210年，即秦始皇三十七年，在秦始皇最后一次出游，也就是命丧沙丘之前，李斯向秦始皇上了最后一道重要的奏折：废除原来秦以外通行的六国货币，在全国范围内统一货币。这一行动被司马迁的《史记》称作“始皇三十七年，复行钱”。此举虽然对秦王朝的经济发展已无大用，但对后世的影响可谓大矣。当初，秦统一中国后虽大部改头换面，天下一统，但惟独货币依然沿袭过去的形式。市面上使用的货币包括布币、刀币、贝钱和圆钱等形式，使用起来十分不便。因此，统一货币及结算制度、统一货币铸造便成了当务之急。在李斯的主持下，货币规定了以黄金为上币，以镒为单位，每镒重二十四两，以铜半两钱为下币，一万铜钱折合一镒黄金。并言令珠玉、龟、贝、银、锡之类作为装饰品和宝藏，不得当作货币流通。同时，规定货币的铸造权归国家所有，私人不得铸币，违者定罪等。李斯此举被后人认为是经济史上的一个创举。而当初他所主持铸造的圆形方孔的半两钱（俗称秦半两）因其造型设计合理、使用携带方便，一直使用到清朝末年。
至此，李斯在他辅佐秦始皇匡扶天下的过程当中，完成了他最后一个使命。纵观李斯这些作为，可以这样说，中国几千年的历史当中，名相重臣比比皆是，累世之功不乏其主，但大多不过功在当朝，时过则境迁。而李斯几乎每干一件大事都能产生影响千年的效果，并荫及后代。司马迁在《史记》中评价李斯时说：李斯作为一个普通平民事秦，利用机遇和能力辅佐秦始皇终成霸业。如果不是因为种种无法让人容忍的恶行（杀韩非、焚书、篡改圣旨）毁坏了他的声誉，那么他的功绩可与周公、召公媲美了。
被杀灭族
由于秦始皇的赏识，李斯不仅官运亨通，他的子女也都跟着沾光。李斯的长子李由做三川郡守，掌握了一定的军政大权，其他子女也都与帝室结了婚姻关系。有一次，李由回到咸阳，李斯摆设家宴，百官都来赴宴祝酒。在这种热烈的酒席上，李斯想起了他的老师荀卿告诫他的“物忌太盛”这句话，感慨地说：“我是个平民百姓，今天却做了丞相，可以说是富贵到了极点。但是，物盛则衰，我还不知道将来会有什么样的结局呢。”由此可见，李斯并没有完全陶醉于高官厚禄之中，他对现实的认识还是比较清醒的。
秦始皇三十七年（前210年），秦始皇第五次巡行。
这一次巡行，丞相李斯和秦始皇宠爱的小儿子胡亥等一同前往。巡行的路线是：从咸阳出发，出武关，沿丹水、汉水流域到云梦，再沿长江东下直至会稽（今浙江绍兴市南）。登会稽山，祭大禹，并刻石留念。在北归之时，秦始皇得了重病，不久死在沙丘（今河北钜鹿县东南）。
秦始皇死后，李斯怕引起天下大乱，每日照常令人送水送饭，不让外人知道死讯，按照惯例，应由秦始皇长子扶苏继位。扶苏思想倾向于儒家，不同意秦始皇的焚书坑儒，当面提过意见，惹得秦始皇生气，把他派到西北大将蒙恬那里。这时，中车府令赵高也正在进行阴谋活动，他曾是胡亥的老师，极力想让胡亥称帝，他就可以大权在握了。唯一需要注意拉拢的是李斯，所以他就想方设法争取李斯也同意胡亥上台。赵高口才极好，善于雄辩，与李斯有这样的一段对话。
赵高说：“皇帝临死前，曾召扶苏参加葬礼的这封信，没等送出去，皇帝就死了，这封信没有人知道，现在胡亥手里。决定由谁来继位；全由胡亥和我来决定了，你认为如何？”这是探听的口气。
李斯说：“这是亡国的言论，不是人臣应该议论的。”反映出李斯对赵高的不满。但赵高早就对李斯的为人了如指掌，他让李斯和蒙恬进行对比，李斯自觉不如蒙恬。于是，赵高乘机又说：扶苏刚毅而勇敢善战，他继位后必将任用蒙恬为丞相，这话很能抓住李斯当时的心情。赵高接着又威胁说，天下实际上掌握在胡亥和他的手里，扶苏、蒙恬、李斯的命运也全都攥在他们的手里。李斯见形势不妙，就只好听从赵高的调遣了。胡亥、赵高将秦始皇召扶苏来咸阳送葬的书信，改为斥责扶苏“无尺寸之功”、“不孝”的信，令他自杀；同时责备蒙恬“不忠”，也令他自杀。结果扶苏乖乖地自杀了，蒙恬不肯自杀，后被囚禁，还是服毒而死。
秦二世元年（前209年），胡亥继承了帝位，开始了比秦始皇更加残忍的统治。李斯与胡亥、赵高的结合，是为了互相利用，所以后来他们之间勾心斗角，也就是自然的事情了。
李斯是个不惜一切代价而想得到功名的政客，比昏庸无能的胡亥，当然要高明得多。他看到了秦王朝的危机，为了保存自己的既得利益，也不敢规劝胡亥。一次，胡亥责问李斯说：过去韩非曾经说过，古代的君王都是十分辛勤劳苦的，难道君王管理天下是为了受苦受累吗？这是因为他们无能。贤人有天下，就要让天下适应自己，如果连自己都不能满足，又如何治理天下呢？我想随心所欲，而又要永远统治天下，你李斯有什么办法吗？这时，李斯的儿子李由镇压农民起义进军不利，大将章邯要追查李由的责任，并讥讽李斯的无能。李斯因此心中恐惧，为得到秦二世胡亥的信任，提出一套“督责之术”。
李斯在上书中说：贤主若能厉行“督责之术”，群臣不敢不全心全意为君王服务；不能行“督责之术”的君王，如尧、舜等比百姓还辛劳，简直是受罪。
什么是“督责之术”呢？实际上就是严刑酷法和君王的独断专行。李斯说：“彼唯明主为能深督轻罪，夫罪轻且督深，而况有重罪乎？故民不敢犯也。”就是对臣下和百姓实行“轻罪重罚”，使人人不敢轻举妄动。君主对臣下要实行独断专行，要驾驭群臣，不能受臣下的影响。李斯认为，只有这样的君主才能随心所欲，为所欲为。实行“督责之术”，群臣百姓也就不敢造反了，君王的地位才能牢靠。
李斯关于“督责之术”的主张，既有取宠于秦二世的一面，也有他继承法家思想的一面。在上书中，他也是一再引申不害、韩非的话，来证实自己的看法。不过，李斯讲得更加露骨而已。秦二世不顾天下百姓的反抗，采纳了李斯的“督责之术”。此后，杀人多者为“忠臣”，残忍者为“明吏”，弄得天下怨声载道。
在李斯、赵高的怂恿下，秦二世胡亥更加奢侈腐化，胡作非为。为了镇压农民起义，不断地从关中征发人民去打仗，给人民造成极大的负担，秦二世胡亥为了修好阿房宫，征发徭役，把人民推向苦难的深渊。当时全国人民的反秦起义已经风起云涌，为了统治阶级的共同利益，李斯同右丞相去疾、将军冯劫劝秦二世胡亥停建阿房宫，减少一些徭役。当时，秦二世正与宫女宴饮作乐，见李斯等人上书十分恼怒，下令将他们逮捕入狱。李斯在狱中多次上书，都被赵高扣留。赵高借机说李斯与其儿子李由谋反，对李斯严刑拷打，刑讯逼供。李斯被迫承认谋反，在秦二世二年（前208年）七月被杀死。
