襄助萧鸾
永明十一年（公元493年），齐武帝病重，当时的大臣王融想在武帝去世后拥立竟陵王萧子良，以便控制朝政。后来事情败露，王融下狱被赐死。王融的计划和结局，萧衍原来就已经推算出来了，他的好友范云由此对他异常敬佩。齐武帝去世后，皇太孙萧昭业即位为帝，只知享乐，不理政务，对大臣的劝谏也不接受。掌权的大臣萧鸾决定把他废掉。
在和萧衍他们商议时，萧衍表示反对，他说：“废立皇帝是大事，不能轻率从事，现在废立难免会遭到众王的反对。”萧鸾则说：“现在的众王没什么才能，只有随王萧子隆文武兼备，而且占据荆州。如果把他召回来，就万事大吉了。但怎么才能让他回来呢？” 萧衍说：“这个随王其实徒有虚名，并无什么真才干。他的属下也没有出色的人，只是依赖武陵太守卞白龙和另外一个，这两个也是无能之辈，贪图金钱富贵，到时候只要一封书信许诺高官厚禄，就可以把他们轻易地召回来。没有了左膀右臂，那个随王到时候也会跟着回来的。” 萧鸾对萧衍的分析很赞同，于是照他们商议的执行。萧鸾废杀萧昭业，拥立萧昭文，自己掌握朝政大权。三个月之后，萧鸾废掉萧昭文，自己做了皇帝，这就是齐明帝。萧鸾做皇帝之后，没有忘记萧衍的谋划之功，把他提拔为中书侍郎，后来又升为黄门侍郎。萧衍的地位开始显赫起来。
力退北魏
在萧衍辅佐萧鸾做皇帝的第二年，北魏的孝文帝率领三十万军队亲自进攻南朝的齐，沿淮河向东攻打钟离。齐明帝萧鸾先派左卫将军崔慧景、宁朔将军裴叔业领兵迎战。听到北魏军队分兵攻打义阳后，又派遣萧衍和平北将军王广之领兵救援。
王广之领兵进到离义阳百里之外时，听说北魏军队人强马壮，于是畏缩不前。萧衍则请求充当先锋，和北魏军队交战。王广之于是派部分军队归萧衍指挥，进兵义阳。
萧衍带领军队连夜抄小路赶到了距离北魏军只有几里地的贤首山，然后命令士兵将旗帜插满了山上山下。等到天一亮，义阳城中的齐军看到后，以为重兵已经赶到给他们解围来了，于是士气大增，马上集合军队出城攻击北魏军，同时顺风放火。这边的萧衍也趁机夹攻北魏军，萧衍亲自上阵，摇旗擂鼓助威，齐军士气高昂，个个奋勇杀敌。北魏军在齐军前后夹击下，溃不成军，只好退却。齐军最终取得了这场战役的胜利。萧衍也因战功而升任太子中庶子。
雍州战败
公元487年的秋天，北魏军再次南下，接连攻下了新野和南阳，前锋直逼雍州，即当前的湖北襄樊市。齐明帝萧鸾赶忙派萧衍、左军司马张稷、度支尚书崔慧景领兵增援雍州。第二年的三月，萧衍和崔慧景领兵与北魏军作战，在雍州西北的邓城被北魏的几万铁骑兵包围。萧衍知道城中粮草和枪械缺乏，就对崔慧景说：“我们远道征战，本来就很疲惫，需要休整，现在又遇到强敌围困。如果军中知道粮草缺乏的实情，肯定会发生兵变。为防万一，我们还是趁敌人立足未稳，鼓舞士气杀出重围为上策。”
崔慧景虽然心中忧虑胆怯，但表面上却假装镇静：“北方军队都喜欢游动作战，他们不会夜里攻城的，不久自然会退兵的。”没想到魏军越来越多，没有退却的迹象。原来还表现得很镇静的崔慧景这时露出了胆怯的原形，没有和萧衍商议，就私自带着自己的部曲逃走了。其他各部见统帅溜了，也纷纷逃散。萧衍无法控制局面，只好边战边退。过一道沟时，军队自相践踏，再加上北魏军在后边射箭攻击，齐兵死伤惨重。
最后，萧衍退到了樊城，才得以站稳脚跟。这次战败后，齐明帝没有责怪萧衍，而是让他主持雍州的防务，任雍州刺史。从此萧衍就有了一块固定的根据地，这为他势力的发展奠定了基础，成为他日后争夺齐政权的资本。
谋诛东昏
齐明帝萧鸾在位只有五年就病死了，他的儿子萧宝卷即位，这就是无能的东昏侯。东昏侯治国无术，却很残忍，做皇帝后杀掉了很多大臣，对于一些功臣也不知道爱护，妄加杀戮。萧衍逐渐和他对立起来。
在东昏侯冤杀军功大臣、萧衍的兄长萧懿后，萧衍召集部下商议废掉东昏侯。众人非常赞同，萧衍于是大力招兵，准备和东昏侯决战，很快招募到甲士千人，马上千匹，战船三千艘。
为了增加号召力，萧衍联合了南康王萧宝融一起举兵，后来南康王在江陵即位，这就是齐和帝。他们共同和东昏侯争夺齐的政权。最后，萧衍领兵到达了建康城下，和守军激战，攻下了外城，将齐宫城团团围住。
在国难之际，齐内部仍有奸臣进谗言，说事到如此完全是文武大臣的过错，怂恿东昏侯大开杀戒。这使征虏将军王珍国异常愤恨，暗中派心腹给萧衍送去一个明镜，表示心迹。王珍国和其他大臣，带兵夜入皇宫，杀死在国难当头还在醉生梦死、歌舞不断的东昏侯。然后将他的头颅送出，献给萧衍。
萧衍在攻占首都建康后，派兵四处征讨，各地的官员纷纷投降归顺。这次萧衍拥戴萧宝融，消灭了东昏侯，立下了赫赫战功，他也因此升任大司马，掌管中外军国大事，还享有剑履上殿，入朝不趋，赞拜不名的殊荣。
代齐建梁
萧衍虽然大权在握，也想废和帝自己做皇帝，但他并没有急于求成，而是静待时机。原来的好友沈约知道他的心事，于是委婉地向他提起此事，第一次时萧衍装糊涂，推辞过去了。第二次提起时，萧衍犹豫片刻，说了句“让我想想再说吧”。后来就答应了。
沈约又告知了范云，两人都同意拥立萧衍做皇帝，萧衍知道后，很高兴。在他们谋划的过程中，萧衍竟然贪恋起原来宫中的两个美女来，把头等大事忘到了脑后。范云知道后很着急，又找到萧衍，说明利害，这才使萧衍下决心灭掉齐，免得夜长梦多。
范云和沈约写信给和帝的中领军夏侯祥，要他逼迫和帝禅让帝位给萧衍。同时，萧衍的弟弟、荆州刺史也让人传播民谣“行中水，为天子”，利用人们的迷信观念为萧衍称帝大造舆论。等和帝的禅让诏书送到后，萧衍又假装谦让。于是，范云带领众臣117人，再次上书称臣，请求萧衍早日登极称帝。太史令也陈述天文符谶，证明他称帝合乎天意，萧衍这才装着勉强接受众人的请求，在公元502年的农历四月，正式在都城的南郊祭告天地，登坛接受百官跪拜朝贺 建立大梁帝国。
然后，萧衍派人给和帝送去生金，逼其吞金自尽。和帝死后，萧衍说他暴病而死，谥为和帝。又按照皇帝的规格举行丧礼，将他葬在恭安陵。
显著政绩
萧衍做皇帝之后，初期的政绩是非常显著的。他吸取了齐灭亡的教训，自己很勤于政务，而且不分春夏秋冬，总是五更天起床，批改公文奏章，在冬天把手都冻裂了。他为了广泛地纳谏，听取众人意见，最大限度地用好人才，下令在门前设立两个盒子（当时叫函），一个是谤木函，一个是肺石函。如果功臣和有才之人，没有因功受到赏赐和提拔，或者良才没有被使用，都可以往肺石函里投书信。如果是一般的百姓，想要给国家提什么批评或建议，可以往谤木函里投书。
萧衍的节俭也是出了名的，史书上说他“一冠三年，一被二年”，他不讲究吃穿，衣服可以是洗过好几次的，吃饭也是蔬菜和豆类，而且每天只吃一顿饭，太忙的时候，就喝点粥充饥。在这方面，萧衍在中国古代所有皇帝中也算得上出类拔萃之辈。
萧衍很重视对官吏的选拔任用，他要求地方的长官一定要清廉，经常亲自召见他们，训导他们遵守为国为民之道，清正廉明。为了推行他的思想，萧衍还下诏书到全国，如果有小的县令政绩突出，可以升迁到大县里做县令。大县令有政绩就提拔到郡做太守。他的政令实行起来以后，梁的统治状况得到显著改善。
猜疑心重
和封建社会很多的皇帝一样，萧衍也是猜疑心重，忌惮开国元勋。在功臣当中，应该是范云和沈约的功劳最大，谋划、辅佐他登上了皇帝宝座。但萧衍并没有重用他们。建国开始时范云就病逝了，萧衍也没有重用沈约，而是让其他的人主持朝政，反过来，萧衍还经常斥责沈约，后来，沈约也病死了。
萧衍对功臣吝啬，但是对于自己的皇室亲属却是另外照顾，照顾得有些徇私护短。但他的照顾没有给他带来好处，反而让他备受刺激，这是他以后当和尚的主要原因。
一个是他的六弟萧宏，一个是他的次子萧综。
萧宏在窝藏杀人凶手时，萧衍也不加惩罚反而加封官职，妄加纵容。萧宏也不知恩，更加肆无忌惮地胡作非为。最后，竟和自己的侄女，也就是萧衍的大女儿私通，两个人还谋划着要篡夺萧衍的皇位，结果派人刺杀萧衍时，事情败露，刺客被抓，最后处死。萧衍的女儿知道自己罪孽深重，也没脸再见父亲，于是自尽。萧衍没有怪罪萧宏。后来萧宏得病而死。
萧综是萧衍的次子，但是他的母亲吴淑媛原来是东昏侯的妃子，跟了萧衍后，仅七个月就生下了萧综，可能是东昏侯的儿子。萧综并没有受歧视，萧衍封他为王，还做将军。但吴淑媛自己失宠之后，由于对萧衍的怨恨，就把七个月生萧综的事告诉了萧综。从此，萧综就觉得自己是东昏侯的儿子，和萧衍更为疏远了。
后来，梁和北魏在边境发生冲突，萧衍让萧综领兵，督率各军作战。但萧综却投奔了北魏，北魏很高兴，授予高官厚禄。萧综还改名为萧缵，并表示为东昏侯服丧服（即斩衰，一种生麻布做成的简单衣服）三年。萧衍听说后，非常生气，不但撤消了给他的封号，还把吴淑媛废成庶人。后来，萧衍听说萧综有回来的意思，就让吴淑媛给他送去小时候的衣服。但萧综却不愿意回来。不久，吴淑媛病逝，萧衍又起了恻隐之心，又下诏恢复萧综的封号，给吴淑媛加了谥号为“敬”。
这两次打击对于萧衍来说是很大的。建国开始的时候，萧衍重视儒家思想，还自己亲自写《春秋答问》等书，解答大臣们的疑问，直接倡导了好的学习风气。但老年后，特别是以上这两桩事后，萧衍看破红尘，从儒家转向了佛家，还几次入寺庙做了和尚，当住持，讲解经书。
笃信佛教
在公元527年，萧衍亲自到了同泰寺，做了三天的住持和尚。还下令改年号为大通。信佛之后，他不近女色，不吃荤，不仅他这样做，还要求全国效仿：以后祭祀宗庙，不准再用猪牛羊，要用蔬菜代替。他吃素，要神灵也吃素。老人皇帝做事总是和年轻时、壮年时不一样。这个命令下达之后，大臣议论纷纷，都反对。最后，萧衍允许用面捏成牛羊的形状祭祀。
后来，萧衍又几次入寺做和尚，还精心研究佛教理论，这使得他没有精力再理朝政，重用的人也出现了奸臣，造成朝政昏暗。老年的萧衍也是刚愎自用，乱建佛寺，不听劝谏，导致后期的政绩下降。
公元520年，梁武帝改元普通，这一年被历史学家视为南朝梁发展的分水岭。在这年开始，梁武帝多次舍身出家，普通八年（公元527年）三月八日，第一次前往同泰寺舍身出家，三日后返回，大赦天下，改年号大通；大通三年（公元529年）九月十五日，第二次至同泰寺举行“四部无遮大会”，脱下帝袍，换上僧衣，舍身出家，九月十六日讲解《涅槃经》，二十五日由群臣捐钱一亿，向“三宝”祷告，请求赎回“皇帝菩萨”，二十七日萧衍还俗；大同十二年（公元546年）四月十日，萧衍第三次出家，这次群臣用两亿钱将其赎回；太清元年（公元547年），三月三日萧衍又第四次出家，在同泰寺住了三十七天，四月十日朝廷出资一亿钱赎回。梁武帝晚年笃信佛法，纵容邪恶，郭祖深形容：“都下佛寺五百余所，穷极宏丽。僧尼十余万，资产丰沃。”
侯景之乱
侯景原来是被鲜卑族同化的羯族人，和高欢（其子高洋建立了北齐）关系很好，在怀朔六镇起义失败后，侯景投靠了其他部落，后来又投奔了高欢，高欢很欣赏他，委以重任。
侯景为人居心叵测，在高欢死后，他和高欢的儿子高澄不和，高澄想夺他的兵权。侯景就于太清元年（547）正月据河南13州投降了西魏，但西魏宇文泰对他有戒心，于是侯景又请求萧衍接受他归顺。萧衍很高兴，封河南王，封大将军，派军队接应。朝中有的大臣知道侯景为人，一句话成了谶语：“乱事就要来了。”
后来，归顺的侯景以诛杀朝中弄权的朱异为借口，发动叛乱，最后，围困都城，本来侯景已经元气大伤，但守城的将领也没了斗志，开城把侯景放了进来。侯景带着五百甲士去见萧衍，发生了很有趣的一段对话：
萧衍见侯景来，不慌不忙地问道：“你是哪里的人，竟敢作乱，你的妻子、儿女还在北方吗？”侯景这时害怕得汗流满面，竟不知道怎么回答。旁边的部下替他说：“臣景的妻子和儿女都被高氏杀了，现在只有一人归顺陛下。”萧衍问道：“你过江时有多少兵马？”侯景答道：“千人。”萧衍问：“攻城时多少？”“十万。”“现在呢？”“率土之内，莫非己有。”最后，萧衍安慰他说：“你有忠心于朝廷，应该管束好部下，不要骚扰百姓。”侯景答应了。
见过萧衍后，侯景对身边的亲信王僧贵说：“我多年征战疆场，从没有胆怯过。这次见萧衍竟然有点害怕他，莫非真是天子威严不容侵犯吗？”其实，侯景一是作乱心虚，二是萧衍本来也是战场勇将，侯景肯定早就有敬畏之心，加上当时迷信思想严重，认为天子都是神灵下凡。还有萧衍信佛后，看清权势，他的镇静无疑更让侯景心虚。
台城身亡
五月，梁武帝萧衍被活活饿死在台城，享年八十六岁，葬于修陵（今江苏丹阳市陵口）。谥为武帝，庙号高祖。
