成年
后来，韩康伯成了吏部尚书，便推荐吴隐之为辅国功曹。当时兄坦之为袁真功曹，袁真被桓温打败，坦之被俘即将杀头。隐之拜见桓温，请以身赎兄，温认为隐之是难得的忠义之士，放坦之，奏拜隐之为奉朝请、尚书郎。女儿出嫁，谢石派人前来帮忙，但隐之宾客一个不请，嫁妆一件未置，但见丫环牵着狗到大街去卖。后调任晋陵太守，妻子仍负柴做饭，孝武帝很器重他，任为御史中丞、左卫将军。后历任中书侍郎、国子博士、太子右卫卒、领著作郎、右卫将军等职。
隆安年间(397年-402年)，朝廷想革除岭南的弊端，任命隐之为龙骧将军、广州刺史、假节领平越中郎将。赴任途中行至距广州20里处的石门，遇一山泉，当地人皆说喝了此泉之水就会变得贪婪无比，故名“贪泉”。隐之对家人说：“如果压根儿没有贪污的欲望，就不会见钱眼开，说什么过了岭南就丧失了廉洁，纯属一派胡言。”说着走到泉边舀了就喝，并赋诗一首：“古人云此水，一歃怀千金，试使夷齐饮，终当不易心。”上任后，他廉洁奉公，清简勤苦，始终不渝，所食不过是稻米、蔬菜和干鱼，穿的是粗布衣衫，住处的帐帷摆设均交到库房，有人说他故意摆样子，隐之笑而不语，一如既往。部下送鱼，每每剔去鱼骨，隐之对这种媚上作风非常厌烦，总是喝斥惩罚后赶出帐外。经过他的惩贪官、禁贿赂，广州官风有所好转。元兴初，皇帝下诏，晋升他为前将军，赐钱50万，谷千斛。
吴隐之在广州多年，离任返乡时，小船上仍是初来时的简单行装。唯有妻子买的一斤沉香，不是原来的物件，隐之认为来路不明，立即夺过来丢到水里。到家时，只有茅屋六间，篱笆围院。刘裕赐给他牛车，另为他盖一座宅院，隐之坚决推辞掉了。后升任度支尚书、太常，隐之仍洁身自好，清俭不改，生活如平民。每得俸禄，留够口粮，其余的都散发给别人。家人以纺线度日，妻子不沾一分俸禄。寒冬读书，隐之常身披棉被御寒。
老年
义熙八年(412年)，隐之告老还乡，授光禄大夫，加金章紫绶，赐钱10万，米300斛。九年(413年)卒。追赠左光禄大夫，加散骑常侍。
