雍正六年（1728）雍正帝为更新吏治，实行全国荐才，李方膺以“贤良方正”受到举荐。次年，李玉鋐到京城述职，三十四岁的李方膺随父进京。觐见时，雍正皇帝怜悯李玉鋐年老，问：有儿子和你一同来么？”对曰：“第四子方膺同来。”问：“何职，且胜官否？”对曰：“生员也，性赣，不宜官。”雍正笑曰：“未有学养子而后嫁者。”即召见，特旨交主管河南、山东的河东总督田文镜委派为沿海知县。
雍正八年（1730）李方膺任山东乐安知县。当年夏秋之际，乐安大水成灾，万家漂橹，情势紧迫。李方膺未得上司批准，开仓赈济，下令动用库存皇粮一千二百石，以工代赈，募民筑堤，缓解了灾情。但随即因私开官仓被青州府弹劾。总督田文镜未予置理，反而称赞李方膺胆识过人，有功于民。灾后，经实地考察，李方膺写下《小清河议》、《民瘼要览》、《山东水利管窥》等著作。雍正十年（1732）因功升任莒州知州。雍正十二年（1734）他奉调返任乐安知县，同年冬改任兰山知县。
雍正十三年（1735）他因反对新任总督王文俊的垦荒令，上书直陈弊端，触怒上司，被罢官入狱，成为当时震惊朝野的“兰山冤案”。民哗然曰：“公为民故获罪，请环流视狱”，兰山、莒州一带农民成群结队，自带鸡黍米酒前往青州监狱探视。狱吏不许见，老百姓就把带来的钱物、食品往监狱的高墙里扔，留下的酒坛子把监狱的大门和甬道都堵住了。这场冤狱，一拖三年。直到清乾隆元年（1736），乾隆追究起开垦失策忧民之事，罢王士俊，才得平反。那天二鼓，文书传到青州，当夜李方膺就被释放。 李方膺入都觐见，立候在军机房丹墀西槐树下，大学士朱轼指给诸王大臣说：这就是劝阻开垦的知县李兰山也。那些欲见而挤不上前的人，以手加额远望着说：就是那个瘦而长，眼睛很有神的那位吗？少宗伯赵国麟和李方膺的父亲是同年进士，握着李方膺的手说：“李贡南有子矣” 。觐见后，调安徽以知县任用，李方膺请假回乡奉养老母而不就任。
乾隆四年（1739）后，李方膺父母相继去世，在家服丧六年。守制期满，受命任安徽潜山县令，权知滁州府，不久调任合肥县令。这时又逢饥荒，李方膺按过去做法，自订救灾措施，且不肯“孝敬”上司，遭嫉恨，太守加之莫须有的“贪赃枉法”罪名，罢官。前后做县令二十年，竟三次为太守所陷，李方膺感慨万千地说：两汉吏治，太守成之；后世吏治，太守坏之。
李方膺罢官后在南京寄居金陵（南京）项氏借园，自号借园主人，常往来扬州卖画以资衣食，他在晚年有诗说：“我是无田常乞米，梅园终日卖梅花”，画上也常钤“换米糊口”之印。与居住在南京的大诗人袁枚和篆刻家沈凤过从甚密，时常联袂出游，时人称之为“三仙出洞”。
在南京，李方膺还结识了篆刻家丁敬。丁敬傲岸不群，当时千金难得其一印，但李方膺却得到过丁敬刻赠的好几方印。有人觉得很奇怪，丁敬自己在《印跋》言明： 通州李方膺晴江，工画梅，傲岸不羁。罢官寓金陵项氏园，日与沈补萝、袁子才游……予爱其诗，为作数印寄之，聊赠一枝春意。
乾隆十九年（1754），在南京卖画五个年头的李方膺因身体不适回乡。病重时，曾勉力致书袁枚：“方膺归两日，病笃矣！今将出身本末及事状呈子才阁下。方膺生而无闻，借子之文光于幽宫可乎！九月二日拜白”。这是托袁枚为己写墓铭。待到袁枚收到这封绝笔，李方膺已离世多日了。据送信人说：此“此吾主死之前一日，命元扶起，力疾书也”。也即清乾隆甲戌（1754）的九月三日，这年他59岁，得的是“噎疾”（食道癌），医者曰：“此怀奇负气，郁而不舒之故，非药所能平也”。临终前，他在自己的棺木上写下一生的遗憾：“吾死不足惜，吾惜吾手！”
李方膺善画松、竹、兰、菊、梅、杂花及虫 鱼，也能人物、山水，尤精画梅。作品纵横豪放、墨气淋漓，粗头乱服，不拘绳墨，意在青藤、白阳、竹憨之间。画梅以瘦硬见称，老干新枝，欹侧蟠曲，著名的题画梅诗有“不逢摧折不离奇”之句。还喜欢画狂风中的松竹。工书，能诗，后人辑有《梅花楼诗草》，仅二十六首，多数散见于画上。传世画作为《风竹图》、《游鱼图》等等。
