文徵明少时即享才名，然在科举道路上却很坎坷，从弘治八年（1495年）26岁到嘉靖元年（1522年）53岁，十次应举均落第。
嘉靖二年（1523年），54岁时，文徵明才受工部尚书李充嗣的推荐以贡生进京，经过吏部考核，被授职低俸微的翰林院待诏。此时其书画已负盛名，求其书画的很多，由此受到翰林院同僚的嫉妒和排挤，心中悒悒不乐。四年中目睹官场腐败，一再乞归，57岁辞归出京，放舟南下，回苏州定居，潜心诗文书画。不再求仕进，以戏墨弄翰自遣。晚年声誉卓著，号称“文笔遍天下”，购求他的书画者踏破门坎，说他“海宇钦慕，缣素山积”。
他通晓各科绘画之艺，擅长各种细粗之法，其目力和控笔能力极佳，80多岁时还能十分流利地书写蝇头小楷竟日不倦。
文徵明九十岁时，还孜孜不倦，为人书墓志铭，未待写完，“便置笔端坐而逝”，时为嘉靖三十八年二月二十日（1559年3月28日）去世，私谥贞献先生。
文徵明的书画造诣极为全面，其诗、文、书、画无一不精。人称是“四绝”的全才。他虽学继沈周，但仍具有自己的风格。他一专多能，能青绿，亦能水墨，能工笔，亦能写意。山水、人物、花卉、兰竹等无一不工。
其书画为明代之冠。家藏书籍、书画极富，真赝纵横。收藏的古籍中，善本较多，宋刻本有《周易》、《资治通鉴》、《洪氏集验方》、《冲虚至德真经》、《杜工部草堂诗笺》、《白氏文集》等10数种，近千卷。其藏书楼名众多，今从其藏书印知道有“玉兰堂”、“辛夷馆”、“翠竹斋”、“梅花书屋”、“梅溪精舍”、“玉盘山房”、“烟条馆”、“悟言室”、“清白堂”、“归来堂”等。藏书印章还有“竺坞”、“悟言室”、“江左”、“停云”等。卒后，其子文彭、文嘉，皆能保藏其书籍和书画。
