父亲对小儿子不偏爱，在渭源县为官时，也带着何景明，当时何景明12岁。两年后何景明归家，大哥景韶教他读《尚书》，只九个月就可以讲解了。此时沁水御史李瀚巡按汝宁，调试信阳诸生，当读了何景明的卷子之后大叹"奇才"，并特意到信阳来看何景明。于是何景明在这时就出名了。16岁时，与二兄同时中举（省试），何景明以《尚书》经第三名中举。这时何景明其貌不扬，个小，头发少。周围很多人找何景明题字、写字，何景明一概避而不见。
第二年何景明参加礼部的春试，因为文中多奇字（我想这大概与他读《尚书》有关），主考官不欣赏，所以名落孙山。归家后，二哥任巴陵县令，何景明和他一起到了巴陵。1502年（景明20岁）终于考上了进士。按理何景明就照例为庶吉士，但因他生性耿直，所以没有成为庶吉士。庶吉士，是中国明、清两朝时翰林院内的短期职位。由科举进士中选择有潜质者担任，目的是让他们可以先在翰林院内学习，之后再授各种官职。情况有如今天的见习生或博士后。
22岁这一年，正式授为中书舍人。中书舍人，任起草诏令之职，参与机密，由文笔好者、有德者任之，属从七品。
第二年奉命出使云南，一年后回京。
何景明为官之时，也是大宦官刘瑾当权之时，当时正德皇帝明武宗只有15岁，对他无可奈何。何景明上书首辅要求制裁刘瑾，但没有用，何景明便请求还乡，刘瑾批准。
何景明回信阳住了四年，除读书、写书之外就是游玩。此期间何景明大哥和父母相继去世。
李梦阳因触犯刘瑾而被抓，朋友们也一起救李梦阳。其中康海是出了大力的。康海不愿与刘瑾交往，但为了李梦阳还是去见的他，刘瑾看在康海的面子上放了李梦阳，后来刘瑾死后，康海被视为同党而革职，李梦阳不为他说话，康海便写了《中山狼杂剧》来讽刺李梦阳。
四年之后，刘瑾被诛，何景明官复中书舍人，并任内阁讲经官。讲官为帝王和大臣讲儒家经典，一月三次。
35岁这一年升为吏部验封司员外郎，为从六品，吏部即相当于今天的组织部兼人事部，长官为吏部尚书。下设四司：文选清吏司、验封司、稽勋司和考功司。验封司掌封爵、世职、恩荫、难荫、请封、捐封等事务。也很有实权。
第二年，升为陕西提学副使。官至四品。此时何景明36岁。上任三年去世。
何景明一生为人耿直，凡是权贵不交，宦官不交。有时权贵请他，没法拒绝，就自带马桶，座在桶上吃饭。在陕西时，只要见着权贵的家属为非作歹，抓住就打。从任上病归时，只有白银30两。明史称之有"国士之风"。
