赵抃生于宋真宗大中祥符元年（1008年），年少时成为孤儿，且生活贫苦，由长兄赵振抚养。赵抃潜心致志、努力学习，景祐元年（1034年），赵抃中乙科进士。

　　进士及第后，赵抃任武安军节度推官。当时有人在大赦前伪造公章，在大赦后使用，执法人员认为他该死，赵抃说：“大赦前没有使用，大赦后没有制造，不该死。”终使罪犯免于一死。

　　其后历任崇安、海陵、江原三县知县，并任泗州通判。濠州知州不按规定给士卒发放衣食等物，兵士扬言要兵变。知州害怕，太阳还未下山就紧闭城门不办公。转运使函令赵抃代他处理此事。赵抃到濠州后，像平时一样从容办公，成功安定濠州。

声震京师

　　翰林学士曾公亮不认识赵抃，却举荐他为殿中侍御史。赵抃在任上弹劾不避权贵佞幸，美誉雀起，京师称之为“铁面御史”。他极力要求朝廷区分君子、小人，认为：“小人虽然过失小，也应努力清除；君子不幸犯了过失，却应保全爱惜，以成就其德行。”

　　皇祐六年（1054年），宋仁宗张贵妃（追谥温成皇后）病逝，刘沆以参知政事职监办丧事，等到他为相后，仍兼监护丧事。赵抃认为这种一身多任有碍政体，又说宰相陈执中不学无术，错失又多；宣徽使王拱辰与手下人都颇有不法行为；枢密使王德用、翰林学士李淑不称职，遭弹劾众人都被罢免。

　　吴充、鞠真卿、刁约因制裁礼仪院吏佐，马遵、吕景初、吴中复因为议论宰相梁适，相继被贬外出。赵抃为他们辩护，使得他们都被召回。吕溱、蔡襄、吴奎、韩绛出任地方官后，欧阳修、贾黯又请求出任郡官。赵抃向仁宗说：“最近品行端正之士纷纷出走，皇上身边的贤才如欧阳修这样的已没有几个。现在想到地方上去的人，都是因为他们为人正直，不事权贵。真令众臣伤心啊。”仁宗于是留用欧阳修、贾黯。

出使蜀州

　　赵抃后请求调任睦州知州，又改任梓州路转运使，又改任益州转运使。蜀地地远民穷，官吏肆无忌惮地胡作非为，州郡公然互相行贿。赵抃以身作则，蜀地风气为之一变。穷城小镇，百姓有的一生没见过朝廷命官，而赵抃的足迹无所不至，父老乡亲大感欣慰，奸猾的官吏不得不悚惧服从。

上言政事

　　后获召入京，任右司谏。内侍邓保信勾引退兵董吉在宫中炼丹，赵抃将其比之为于西汉的文成、五利，唐代的郑注等妖道，极力指斥其过失。

　　陈升之任枢密副使，赵抃与谏官唐介、吕诲、范师道共同揭露陈升之奸邪，认为他勾结宦官，不是通过正常渠道升迁。上书二十多次，陈升之因而被罢免，赵抃同弹劾者也一道被撤职，外出任虔州知州。虔州一向难治，赵抃为政严厉而不苛刻，将政令下达给各县令，层层监督，人自为治。各县令都愿意尽其力，监狱为之一空。岭外官员去世后，多半无法归葬，赵抃造船百只，告诫各郡说：“官宦人家有无法回家的，我都帮助。”于是来求助的人接踵而至，赵抃都给他们船只、盘缠。

　　后来，赵抃回京任侍御史知杂事，又改任度支副使，升任天章阁待制、河北都转运使。当时前任宰相贾昌朝出判大名府，赵抃要检察府库，贾昌朝派人来劝告说：“以前的监司是从不检察我的库藏的。没有先例怎么办？”赵抃说：“魏郡不查，其他郡就不会服气。”便坚持检查，贾昌朝非常不高兴。当时，官吏因不能按期招募够义勇乡兵而受罚的已达八百余人，赵抃奉诏督责此事，回报仁宗说：“河朔地区由于连年丰收，所以乡民应募的少，请从宽处理那些官吏，等农闲时再说。”仁宗允准。受罚者被平反，义勇也招募足够。贾昌朝才羞愧地对赵抃心悦诚服。

中和之政

　　赵抃又任龙图阁学士、成都府知府，为政以宽。他从前出使蜀州时，对聚众搞迷信活动的治以严刑峻法。这次重来，又有人犯同样的罪，都认为在劫难逃。赵抃看罪犯没有其他劣行，就说“：这仅仅是骗酒食的小过失。”只处罚首恶，将其他人释放，蜀人大为高兴。正值荣諲任转运使，英宗对荣諲说：“赵抃治理成都，行的是中和之政。”

力反变法

　　宋神宗即位后，召赵抃知谏院。按照旧例，近臣从成都回来就会担负重任，必然去省府任职，不当谏官。众臣大惑不解，神宗说：“朕是想发挥他仗义直言的优点，将采纳他的主张，不是小看他。”赵抃谢恩时，神宗说：“听说你匹马入蜀，以一琴一鹤自随，政策宽松平和，也能任谏官吗？”不久，升任参知政事。赵抃感念神宗知遇之恩，朝政有不妥之处，他总是密启上奏，神宗也常亲笔回书予以褒奖。

　　王安石主政后，赵抃屡屡反对他的变法主张。韩琦也上书反映青苗法对民间的危害。神宗同宰执商量后，停止青苗法。王安石正在家休假，想辞官。赵抃说：“新法都是王安石创立，不如等他假满归来再说。”王安石回来后，推行新法更坚决。赵抃非常悔恨帮他，向神宗说：“制置条例司设使者四十余人，扰乱天下。王安石善于诡辩，刚愎自用，诋毁天下公论为庸俗，违背众议，欺瞒民众，文过饰非。近来谏官们多因说话无人听而辞职，司马光受聘枢密，不肯赴任。而且事有轻重，体有大小，一时的财富利润是轻，人心的得失才是重；青苗使者的去取荣辱是小，左右大臣的取舍为大。现在因小失大，去重取轻，臣担心这不是国家的福气啊！”

　　奏章上呈神宗后，赵抃恳请辞官，被任命为资政殿学士、杭州知州，又改任青州知州。当时京东旱灾、蝗灾，青州麦多，蝗虫飞到青州边境，遇狂风阻遏，都落水被淹死。

再守成都

　　成都因为戍卒困扰，赵抃以资政殿大学士之职再任成都知府。神宗召见时慰劳说：“还没有过从朝廷下到成都去的先例，你能为了朕破一次例吗？”赵抃回答说：“陛下的话就是法律，何必管例不例呢？”因而请求神宗允许他相机行事。

　　赵抃到成都后，政令相较上次更宽简。有个卒长站在堂下，赵抃喊他说：“我同你年岁相当，我单身匹马入蜀，为天子镇抚一方。你也应清廉谨慎威严地统率士卒，等戍期满，分得些余财回家，替妻儿考虑，岂不好？”人们欣喜地奔走相告，不敢再为恶，蜀郡一片升平景象。剑州有人伪造和尚的度牒，被告企图谋反，赵抃不将案件交给司法人员，而由自己判断，皆从轻处理。诽谤者诬告赵抃纵容叛党，朝廷取来审案记录一看，认为赵抃的判决都符合法律。茂州少数民族在边境抢掠后，害怕官府讨伐，请求投降，就绑了一个奴隶，想杀死后取血为盟。赵抃让他们改用牲口，放了奴隶，大家都欣然听令。

遍游名山

　　赵抃其后请求辞职回乡，改任越州知州。吴越地区闹饥荒，人口死亡过半。赵抃奋力救荒，治病救人，掩埋死者，使生者得以保全。让老百姓修城，以使他们得到糊口钱。又调任杭州知州，以太子少保之职致仕，其子赵屼被授为提举两浙常平仓，以便就近照顾赵抃的晚年。赵屼带赵抃遍游江南名山大川，吴人都感到自豪。

　　元丰七年（1084年），赵抃逝世，享年七十七岁。神宗闻讯后，为其辍朝一日，追赠太子少师，谥号“清献”。十二月，赵抃葬于西安莲花山。